抗抑郁药物对体重影响机制的研究进展
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基金项目
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• 上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金项目（YG2019QNB07）
严重抑郁障碍（MDD）是一个重要的公共卫生问题，具有较高的发病率和死亡风险。目前，抗抑郁药物是MDD最常用的治疗方法。
1957年底，丙咪嗪作为第一种临床有效的三环类抗抑郁药（TCAs）被研发。同年，伊普利嗪作为单胺氧化酶抑制剂（MAOI）被用于MDD治疗。
后来，为了减少TCAs和MAOIs相关的不良反应，针对5-羟色胺（5-HT）的药物选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）被研发出来。目前，MDD治疗指南建议将抗抑郁药作为中到重度MDD的一线治疗选择。
虽然在耐受性方面已经取得了显著的改善，但所有抗抑郁药仍然有显著的不良反应，平衡抗抑郁药的疗效和不良反应仍然是目前的重大挑战。体重增加是目前抗抑郁药物常见的不良反应，影响患者服药依从性。
Cipriani等比较了21种抗抑郁药物的疗效和耐受性，结果发现所有21种药物的有效率相似，但与安慰剂相比，抗抑郁药组的停药比例明显更高。
长期服用抗抑郁药物的数据显示，65.3%的患者出现了体重增加不良反应。与普通人群相比，患有精神疾病的个人的肥胖发生率要高出2～3倍。
体重增加可能发生在急性和维持期抗抑郁药治疗期间，体重和其他相关代谢参数（如胰岛素抵抗）可能显著影响抗抑郁药的依从性。
体重增加已被证明是治疗开始后2个月内停止治疗的一个重要原因。在选择抗抑郁药时，应强烈考虑耐受性和相关的不良反应。
本文就以下几类抗抑郁药物对体重影响的现有文献进行综述，包括SSRIs、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）和多模式抗抑郁药。
一、抗抑郁药物的作用机制
不同抗抑郁药的药理差异可能直接转化为对体重增加和（或）代谢紊乱的不同易感性，如抗抑郁剂特异性受体的活性，其中组胺能H1受体和5-HT2C受体拮抗可能是代谢风险的原因，主要是通过增加食欲和抑制饱腹感。因此，本文对抗抑郁药的不同作用机制进行讨论。
1.SSRIs
5-HT是一种单胺类神经递质，已被确定为许多精神疾病的重要治疗靶点，包括SSRIs在内的几种抗抑郁药可以改变中枢神经系统中的5-HT水平。从机制上讲，5-HT从中缝核释放到突触前终末，并作用于突触前5-HT受体，由单胺氧化酶代谢。
5-HT与其受体的相互作用诱导了一个负反馈环路，以抑制突触的进一步释放，这增加了细胞外突触中5-HT的浓度，从而改善了抗抑郁作用。某些SSRIs可能与此一般作用机制略有不同。
氟西汀作用于5-HT能系统中的5-HT2C和5-HT2A受体。然而，氟西汀治疗也被证明增加了大脑前额叶皮质的去甲肾上腺素和多巴胺水平，同时减少了突触前终末的5-HT再摄取。
因此，与更具选择性的SSRIs（如西酞普兰）相比，氟西汀具有更高水平的多巴胺和肾上腺素能活性。
2.SNRIs
与5-HT一样，去甲肾上腺素也是许多精神疾病的重要治疗靶点。去甲肾上腺素从蓝斑投射到额叶皮质和边缘系统。MDD患者的尸检研究表明，蓝斑中的去甲肾上腺素转运体结合减少。
此外，神经影像研究显示，抑郁症患者前额叶皮质边缘和边缘旁结构中存在去甲肾上腺素代谢异常。SNRIs的使用已被证明可以使杏仁核和前额叶皮质的异常代谢正常化。
SNRIs与5-HT和去甲肾上腺素转运体结合具有一定的效力和结合亲和力。其抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，并且与SSRIs不同，产生一个递增的剂量-反应曲线。
某些SNRIs的作用机制存在一定的变异性。例如，由于文拉法辛对5-HT通道的亲和力较对去甲肾上腺素转运体的亲和力更高，所以其与SSRIs非常相似。也就是说，其首先会抑制5-HT转运体（SERT），然后随着剂量的增加抑制去甲肾上腺素转运体。
更高的剂量会产生更大的不良反应，因为需要更高的摄取和阻断去甲肾上腺素转运体。因此，文拉法辛与其SNRIs功能之间存在剂量-浓度关系。
另一种SNRIs药物度洛西汀对5-HT和去甲肾上腺素神经递质都有很高的亲和力，但很平衡，其不是多巴胺能、肾上腺素能或组胺能受体的有效抑制剂。
3.NaSSA
米氮平是一种新型抗抑郁药物，具有独特的作用方式，它优先阻断负责控制去甲肾上腺素和5-HT释放的去甲肾上腺素能α2自身受体和异身受体。
此外，米氮平对5-HT1A受体的亲和力较低，但能有效地阻断5-HT2和5-HT3受体。通过微透析测量，它增加中缝背侧的5-HT能细胞放电和海马的5-HT释放。
这些效应可以解释去甲肾上腺素能增强5-HT细胞的放电和阻断去甲肾上腺素介导的抑制海马5-HT释放。
由于米氮平阻断5-HT2和5-HT3受体，因此只有5-HT1介导的传递增强。去甲肾上腺素能激活和由此间接增强的5-HT能传递可能是米氮平显著治疗作用的基础。
阻断5-HT2和5-HT3受体可防止非选择性5-HT激活相关的不良反应的产生，并呈现出抗焦虑和改善睡眠的特性。因此米氮平可以被描述为去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药。
4.多模式抗抑郁药
多模式抗抑郁药表现出对选择性5-HT受体和SERT的亲和力，从而增强了抗抑郁药的安全性、耐受性和有效性。
例如，沃替西汀的多通道作用机制针对5-HT3、5-HT7、5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体，并抑制这些受体的转运体。
现有的研究结果表明，沃替西汀的抗抑郁作用是与多种系统和受体相互作用的结果，包括5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺和谷氨酸。
对于另一种多模式抗抑郁药维拉唑酮，其作为5-HT受体的抑制剂和5-HT1A的部分激动剂发挥作用，而且缺乏与多巴胺或去甲肾上腺素能受体的结合亲和力。
同样，曲唑酮是5-HT1A受体的部分激动剂，但其是5-HT2A的有效激动剂。
左旋米那普兰表现出对5-HT和去甲肾上腺素受体的亲和力，因为其是5-HT和去甲肾上腺素受体的有效抑制剂。
本质上，多模态抗抑郁药对受体表现出高度的特异性，从而产生更好的抗抑郁药疗效、安全性和耐受性。
5.NDRI
NDRI缺乏对5-HT受体的亲和力。相反，其选择性地抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取泵，以增加多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递。
现有文献已证实多巴胺和去甲肾上腺素在MDD病理生理学中的作用。具体而言，多巴胺和去甲肾上腺素影响快感的驱动力、认知功能、能量和动机。
例如，安非他酮是一种显示出治疗MDD潜力的NDRI；Contrave是安非他酮和纳曲酮的组合，其通过增加去甲肾上腺素和多巴胺的神经传递证明抗抑郁效果。
NDRI通过调节多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递而显示出抗抑郁效果，与5-HT受体没有亲和力。
二、抗抑郁药物治疗引起体重增加的潜在机制
抗抑郁药物通过调节神经化学活动缓解抑郁症状，而这些神经化学变化也可能导致不良影响，如体重增加。下面将讨论抗抑郁药相关体重变化的中枢和外周机制。
1.抗组胺和抗胆碱能作用
脱靶的抗组胺和抗胆碱能效应可能对体重增加非常重要，组胺能H1受体的亲和力被证明是最好的预测体重增加的因素，特别是对H1受体阻断有高亲和力的药物与低饱腹感和更多的碳水化合物渴求有关，这会导致热量摄入量增加，随后体重增加。
此外，阻断抗胆碱能部位与食欲增加有关，从而进一步促进体重增加。TCAs证明了这些作用，因为其是组胺和M型乙酰胆碱受体的拮抗剂。
2.5-HT
5-HT是治疗抑郁症最常用的靶向神经递质，用调节5-HT的抗抑郁药治疗可以产生降低体重或增重的效果。
例如，短期5-HT再摄取抑制有助于调节食欲，并产生厌食效应。然而，当5-HT再摄取减少导致细胞外突触5-HT浓度增加，从而阻断5-HT受体时，体重就会增加。
总而言之，短期再摄取抑制会导致冲动降低，从而减少食物摄入量，同时通过刺激新陈代谢和交感活动增强饱腹感。相反，长期再摄取抑制（≥12个月）会因为对碳水化合物的渴望而导致体重增加。
因此，抑制5-HT再摄取的药物根据治疗时间的长短会产生不同的降低体重和增重效果。
3.去甲肾上腺素
去甲肾上腺素已被证明可以调节情绪和体重。联合5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制似乎在短期使用时有很小的降低体重效果，然后随着使用时间的延长体重增加。
然而，相对于单独抑制5-HT再摄取，这会导致更大的降低体重效果和更小的增重效果。这是因为脂肪组织中的β3肾上腺素能受体对去甲肾上腺素作出反应，将脂肪转化为热量和能量。
因此，去甲肾上腺素能促进体重适中或降低体重作用。
4.多巴胺
多巴胺在奖励和进食行为中起着关键作用。多巴胺能神经传递调节下丘脑黑皮素系统，该系统参与调节体内能量平衡，增加多巴胺神经传递的抗抑郁药也会上调下丘脑黑素皮质素系统。
通常，肥胖者的多巴胺能张力降低，逆转这种张力降低可能有助于降低体重。相反，在健康参与者的样本中，多巴胺能纹状体反应降低与体重增加和肥胖有关。
因此，多巴胺受体刺激可以产生降低体重或增重效应，由此多巴胺能神经传递增加与体重减轻相关，神经传递减少与体重增加相关。
5.外周效应
外周效应通过影响外周循环中的成分产生体重变化，这些成分为饱腹感和饥饿感相关的神经回路提供反馈。某些物质（如葡萄糖）浓度的变化与饮食行为的变化有关。
例如，MAOI的使用（即苯乙肼）可能会导致某些患者的低血糖。特别是与治疗无效者相比，苯乙肼治疗应答者的尿液木糖返回率显著降低。血糖水平的下降可能会产生刺激饥饿的效果，从而增加热量摄入量。
然而，一些外周变化可能会导致体重变化，而不会增加热量摄入量，这表明体重增加可能是代谢过程异常的结果，而不是食欲和食物摄入量增加的结果。
例如，苯乙肼的使用也与脂肪组织的发育改变有关，特别是在脂肪细胞分化的过程中。这对体重有重要的影响，因为脂肪组织充当热量储存库，在系统能量的动态平衡调节中起着关键作用。其会导致体重增加，但不会增加食物摄入量。
因此，目前的研究结果表明，与治疗相关的体重增加可能与药物通过对外周系统的影响而导致的细胞变化有关。
三、抗抑郁药引起体重增加风险
在所有抗抑郁药物类别中，与体重变化相关的差异都存在。例如，在一项短期治疗试验中，在接受SSRIs治疗的患者中，4.3%的患者在治疗4～12周后体重至少有7%的变化。
最近的一项荟萃分析发现，虽然最初与降低体重有关，但对于一些SSRIs而言，这种影响在使用4个月后就会消失。
如果报告短期和（或）长期治疗中体重显著增加（＞7%）和≥1.5 kg体重变化，则该抗抑郁药被归类为高危药物；报告体重显著增加（＞7%），体重增加0.5～1.4 kg，则该抗抑郁药被归类为体重增加的中等风险药物；短期和长期治疗中有降低体重或不影响体重，则该抗抑郁药被归类为低风险药物。
1.体重增加风险较高的抗抑郁药物
（1）西酞普兰。
其是最广泛使用的SSRIs抗抑郁药。短期和维持治疗期间体重变化的数据发现，治疗4个月后体重显著增加（+1.69 kg）。
（2）帕罗西汀。
其是一种治疗多种精神疾病的处方药，包括MDD、强迫症（OCD）和创伤后应激障碍以及焦虑和恐怖症。与其他SSRIs相比，帕罗西汀显示患者报告的体重显著增加。
特别是帕罗西汀与长期使用（≥4个月）后的体重增加（+2.73 kg）有关。大约13%的服用帕罗西汀的患者在9个月的随访后报告体重增加了7%以上。
（3）米氮平。
其是一种NaSSA，主要用于治疗MDD。米氮平已被证明与短期（+1.74 kg；4～12周）治疗和长期（+2.59 kg；≥4个月）治疗导致体重增加有关。
大约22%的服用米氮平的患者报告在9个月时体重增加了7%以上。
2.体重增加中等风险的抗抑郁药物：
（1）舍曲林。
舍曲林在临床前试验中被认为与进食行为有关，是治疗MDD和OCD的常用SSRIs一线处方药。
在短期治疗期间（4～12周），舍曲林可能表现出对体重轻度影响或降低体重效果。然而，大多数研究结果表明，长期维持治疗后体重增加的效果是中等的。
（2）艾司西酞普兰。
与外消旋对映体西酞普兰相比，其对体重影响较小。
研究结果表明，长期和维持治疗期间体重增加的适度影响在短期治疗期间体重变化的风险较低。
（3）度洛西汀。
其用于治疗MDD，也被批准用于治疗慢性疼痛。在短暂治疗期间体重减轻，而在维持期内对体重无影响。
体重增加与度洛西汀处方呈正相关，随着时间的推移逐渐增加。现有的研究结果表明，度洛西汀在长期治疗期间体重增加的风险适中。
3.体重增加风险较低的抗抑郁药物
（1）氟西汀。
其被用来治疗MDD、强迫症和神经性暴食症。调查与氟西汀相关的体重变化的研究在很大程度上是不确定的。
目前的文献表明，长期使用氟西汀可能需要体重监测；然而，短期使用氟西汀通常体重无明显影响。
（2）文拉法辛。
文拉法辛与SSRIs非常相似，因为其是一种较去甲肾上腺素转运体更有效的5-HT通道抑制剂。
现有的临床结果表明，服用文拉法辛的患者短期治疗无体重影响和适度的长期体重增加。然而，长期效果仍然没有定论，短期研究结果表明文拉法辛对体重的影响微乎其微。
（3）沃替西汀。
其是一种多模式抗抑郁药，被批准用于治疗MDD，在抑郁症症状学的许多临床重要领域都有很强的疗效。
临床试验表明，服用沃替西汀的患者体重变化的发生率很低。
初步研究结果表明，沃替西汀是一种可行的一线抗抑郁药物，对体重的影响最小。
（4）曲唑酮。
其是一种对体重无明显影响的抗抑郁药，药理特性与维拉唑酮相似。现有的关于曲唑酮耐受性和安全性的研究发现，没有或只有很小的体重增加。
（5）安非他酮。
其是唯一一种被证明能显著降低体重的药物，从新陈代谢的角度来看，其被认为是最佳的。
Contrave是一种由安非他酮和纳曲酮组成的药物，用于治疗肥胖症患者的慢性体重管理。
安非他酮的降低体重作用使其特别适合肥胖和抑郁症患者或关注体重增加的正常体重患者。
四、小结
抗抑郁药物引起的体重变化是常见的不良反应，包括中枢和外周机制，涉及组胺能、胆碱能、5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺、外周效应等。
体重增加是肥胖、心血管疾病、糖尿病和过早死亡的已知危险因素，影响患者服药依从性。
因此，在抗抑郁药物治疗过程中，应该优先密切监测体重变化，选择对体重影响小的药物。
同时，临床中需要对抗抑郁药进行代谢指标监测，鉴于某些抗抑郁药物对体重影响风险很高，更应该值得重视。
作者姓名、单位
来源：神经疾病与精神卫生 2021年6月20日第21卷第6期
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